ASETAMINOFEN
Parasetamol diklasifikasikan sebagai analgesik ringan. Hal ini biasanya digunakan untuk menghilangkan sakit kepala dan sakit ringan lainnya dan nyeri dan merupakan bahan utama dalam berbagai obat pilek dan flu. Dalam
kombinasi dengan analgesik opioid, parasetamol juga dapat digunakan dalam pengelolaan nyeri yang lebih berat seperti nyeri pasca bedah dan menyediakan perawatan paliatif pada pasien kanker stadium lanjut. Meskipun acetaminophen digunakan
untuk mengobati nyeri inflamasi, umumnya tidak diklasifikasikan. sebagai NSAID karena menunjukkan hanya lemah aktivitas anti-inflamasi.
Terjadinya analgesia adalah sekitar 11 menit setelah pemberian oral parasetamol, dan setengah-hidup adalah 1-4 jam. Sementara umumnya aman untuk digunakan pada dosis yang dianjurkan (1.000
mg per dosis tunggal dan hingga 4.000 mg per hari untuk orang dewasa), overdosis akut parasetamol dapat menyebabkan kerusakan ginjal yang berpotensi fatal, otak dan hati dan, dalam kasus langka, normal dosis dapat melakukan hal yang sama. Risiko dapat meningkat dengan penyalahgunaan alkohol kronis. Parasetamol toksisitas adalah penyebab utama kegagalan hati akut di dunia Barat, dan rekening untuk sebagian besar overdosis obat di Amerika Serikat, Inggris, Australia dan Selandia Baru.
Ini adalah metabolit aktif dari batubara tar yang diturunkan phenacetin, pernah populer sebagai
analgesik dan antipiretik dalam dirinya sendiri. Namun, tidak seperti phenacetin dan kombinasinya, parasetamol tidak dianggap karsinogenik pada dosis terapi. Kata-kata acetaminophen (digunakan di Amerika Serikat, Kanada, Jepang, Korea Selatan, Hong Kong, dan Iran) dan parasetamol (digunakan
tempat lain) keduanya berasal dari nama kimia untuk senyawa: para-acetylaminophenol dan para-acetylaminophenol. Dalam beberapa konteks, itu hanya disingkat sebagai APAP, untuk asetil-para-aminofenol.
Persamaan reaksi:
Di laboratorium, parasetamol mudah disiapkan oleh nitrating fenol dengan natrium nitrat, memisahkan yang diinginkan para-nitrofenol dari orto-produk sampingan, dan mengurangi kelompok nitro dengan natrium borohidrida. Resultan 4-aminofenol
kemudian asetat dengan anhidrida asetat. [70] Dalam reaksi ini, fenol sangat mengaktifkan, sehingga reaksi hanya membutuhkan kondisi ringan (lih.
nitrasi benzena).
Proses industri adalah analog, tapi hidrogenasi digunakan sebagai pengganti pengurangan sodium borohidrida.
Sebuah sintesis sederhana dengan Hoechst Celanese-melibatkan asilasi langsung fenol dengan anhidrida asetat dikatalisis oleh HF, konversi keton ke ketoxime dengan hidroksilamin, diikuti oleh asam-katalis penataan ulang Beckmann untuk memberikan amida.
Metabolisme
Jalur utama metabolisme parasetamol (klik untuk
memperbesar). Persiapan ditampilkan dalam memimpin biru dan ungu untuk
metabolit tidak beracun, jalur merah mengarah ke NAPQI beracun.
Parasetamol dimetabolisme terutama di hati, menjadi
produk beracun dan tidak beracun. Tiga jalur metabolik yang terkenal.
·
Glucuronidation diyakini berkontribusi sebesar 40% untuk
dua-pertiga dari metabolisme parasetamol.
·
Sulfasi (sulfat konjugasi) dapat menjelaskan 20-40%.
·
N-hidroksilasi dan penataan ulang, maka konjugasi GSH, menyumbang kurang
dari 15%. Hati ini sitokrom P450 sistem enzim memetabolisme parasetamol,
membentuk minor yang belum signifikan alkylating metabolit yang dikenal sebagai
NAPQI (N-asetil-p-benzo-kuinon imin) (juga dikenal sebagai
N-acetylimidoquinone). [43] [76] NAPQI kemudian ireversibel terkonjugasi dengan
kelompok sulfhidril glutathione.
Semua tiga jalur menghasilkan produk akhir yang sudah
tidak aktif, tidak beracun, dan akhirnya diekskresikan oleh ginjal. Di jalur
ketiga, bagaimanapun, NAPQI produk setengah jadi adalah racun. NAPQI terutama
bertanggung jawab untuk efek racun parasetamol, ini merupakan contoh dari
keracunan.
Produksi NAPQI terutama disebabkan dua isoenzim sitokrom
P450: CYP2E1 dan CYP1A2. Gen P450 sangat polimorfik, bagaimanapun, dan
perbedaan individu dalam parasetamol toksisitas diyakini karena isoenzim
ketiga, CYP2D6. Polimorfisme genetik pada CYP2D6 dapat berkontribusi pada
tingkat yang berbeda secara signifikan dari produksi NAPQI. Selanjutnya,
individu dapat diklasifikasikan sebagai "luas",
"ultrarapid", "menengah" dan "miskin" metabolisme
(produsen NAPQI), tergantung pada tingkat mereka CYP2D6 ekspresi. Meskipun
CYP2D6 memetabolisme parasetamol ke NAPQI pada tingkat lebih rendah daripada
enzim P450 lain, aktivitasnya dapat menyebabkan toksisitas parasetamol dalam
dengan metabolisme yang luas dan ultrarapid, dan ketika parasetamol diambil pada
dosis sangat besar Pada dosis yang biasa, NAPQI dengan cepat didetoksifikasi
oleh. konjugasi dengan glutation. Setelah overdosis, dan mungkin juga dalam
metabolisme luas dan ultrarapid, detoksifikasi ini jalur menjadi jenuh, dan,
sebagai akibatnya, NAPQI terakumulasi menyebabkan toksisitas hati dan ginjal.
